科研中最难得的不是复杂的数据，而是能从简单现象中揭示出普适规律的本质洞察。

在生物制药领域，冻干制剂因其卓越的稳定性成为许多敏感活性成分的首选剂型。然而，一个看似微不足道的外观问题——“小瓶雾化”，却长期困扰着制药企业，导致产品报废率居高不下。

药明生物研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表的最新研究，从表面能与表面张力的角度揭示了这一现象的物理化学本质，为从根本上解决这一问题提供了科学依据[ccitation:7]。

01小瓶雾化现象的本质

冻干完成后，理想状态是得到均匀完整的“蛋糕”，但现实往往偏离预期。小瓶雾化表现为冻干后玻璃瓶内壁出现白色雾状附着物，是冻干产品常见的外观缺陷之一。

这种现象虽不影响药效，但会引发对包装完整性的担忧。在严格的质量检查中，这种外观缺陷直接导致产品不合格率上升，显著增加生产成本。

雾化现象与传统认知中的“马兰戈尼效应”密切相关。该效应指溶液在表面张力梯度驱动下爬升并附着在瓶壁的过程。理解这一机理，是破解雾化难题的第一步。

02表面能与表面张力的科学内涵

要深入理解雾化现象，必须明确表面能与表面张力的物理意义。这两个概念常被混淆，但在雾化过程中扮演着截然不同的角色。

表面能是表征瓶壁“粘附力”的参数。表面能越高，瓶壁越容易“抓住”溶液。而表面张力是药液表面收缩的能力，表面张力越低，药液越容易铺展和润湿。

研究表明，雾化的严重程度与小瓶的表面能成正比，与药液的表面张力成反比。这意味着瓶壁越“粘”，药液越“散”，雾化现象就越严重。

这一发现为量化预测雾化程度提供了理论基础，使企业在冻干前就能评估雾化风险。

03小瓶类型的关键影响

研究对比了不同品牌和工艺的小瓶，发现小瓶类型是决定雾化程度的决定性因素[ccitation:1]。

涂层小瓶（如Schott、Ompi涂层瓶）表面能极低（<32 mN/m），能有效防止溶液爬升，几乎不产生雾化现象。而未涂层小瓶表面能较高（>60 mN/m），雾化现象非常明显。

数据表明，不同厂商的未涂层小瓶在表面能和雾化程度上也存在差异。例如，研究发现与肖特西林瓶相比，欧米标准西林瓶的表面能较低，其雾化现象也相对较轻。

选择低表面能的涂层小瓶成为解决雾化问题最直接有效的方法。

04去热源工艺的隐形影响

小瓶在灌装前需进行高温去热源处理，这是确保产品无菌的必要步骤。但研究发现，这一工艺会显著改变瓶壁性质，进而影响雾化程度。

实验数据显示，未经清洗和去热源处理的小瓶表面能最低，雾化最轻。经过250°C/1小时处理后，表面能升高，雾化加重。而经过350°C/0.5小时更剧烈处理后，表面能最高，雾化也最严重。

这种变化可能与热处理后西林瓶内表面特性的重新排布有关。研究表明，硅醇基的缩合在不同温度区间会形成不同的硅酸盐环结构，影响表面再水化速率，从而改变与溶液的相互作用动力学。

在满足无菌保证的前提下，谨慎评估和选择去热源工艺参数显得尤为重要。

05表面活性剂的双刃剑效应

表面活性剂在维持蛋白药物稳定性方面不可或缺，却是一把“双刃剑”。它们会显著降低药液的表面张力，从而加剧雾化现象。

研究结果显示，表面活性剂浓度越高，表面张力降低越明显。比较两种常用表面活性剂，PS20降低表面张力的效果比PS80更强。

相应地，使用PS20或更高浓度表面活性剂的处方，冻干后雾化也更严重。在相同浓度下，用PS20制备的样品比用PS80制备的样品雾化现象更严重。

鉴于在不含表面活性剂的样品中很少出现雾化现象，可以推断表面张力越高，雾化程度越低。这为处方优化提供了明确方向。

06温度对表面张力的调控作用

除了小瓶性质和处方组成外，温度是影响表面张力的另一关键因素。研究观察到表面张力值随着温度的降低而升高。

这一现象与分子热运动理论相符：温度升高，分子热运动加剧，液体分子间距离增大，相互吸引力减小，最终表现为表面张力降低。

温度对表面张力的影响为减轻雾化现象提供了新思路。一些研究发现，将冻干前的保温温度调节至5℃，可能影响雾化程度。

如果在生产区域的灌装和装瓶过程中，温度能够保持在2-8℃，雾化问题可能会得到进一步缓解。

07解决雾化问题的综合策略

基于上述研究发现，解决小瓶雾化问题需要多管齐下的综合策略。

首要措施是选择低表面能的涂层小瓶。如肖特TopLyo®注射剂瓶，其采用独特的等离子体脉冲化学气相沉积法（PICVD）技术，形成零游离硅的疏水内表面，能有效防止雾化爬壁。

其次要优化去热源工艺参数。在保证无菌的前提下，尽量选择较温和的热处理条件，避免过度高温处理导致表面能显著升高。

处方方面需谨慎使用表面活性剂。在保证药物长期稳定性的前提下，优化表面活性剂的种类和浓度，寻找稳定性和外观之间的最佳平衡点。

工艺控制上可考虑低温灌装。在生产条件允许的情况下，降低灌装和环境温度，有助于提高表面张力，减轻雾化。

随着生物药市场的不断扩大，冻干制剂的需求将持续增长。表面能低于32 mN/m的涂层小瓶与优化后的处方工艺相结合，将成为解决雾化问题的标准方案。

这一解决方案不仅提升了产品外观质量，更降低了生产成本，使生物药能惠及更多患者。科学的进步，正是源于对这些看似微不足道的问题的深入探究与精准破解。